异环磷酰（xiān）胺

【药品名称】

　　通（tōng） 用 名：注射用异环磷酰胺

　　英（yīng） 文 名：Ifosfamide for Injection

　　汉（hàn）语拼音：Zhusheyong Yihuanlinxian′an

 

　　【成    份】

　　本品主要成份为异环磷酰胺。

　　化学名称：3-(α－氯乙基)-2-[(2－氯乙基)氨基]-四氢-2H-1,3,2-噁磷-2-氧化物（wù）。

　　分子式：C7H15Cl2N2O2P

　　分子量：261.09

　　所用辅料：甘氨酸、甘露醇。

 

　　【性    状】 本品为白色或（huò）类白（bái）色疏松块状物（wù）或粉末。

 

　　【适 应 症】 适用于睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、恶性淋巴瘤（liú）和肺（fèi）癌等。

 

　　【规    格】 1.0g

 

　　【用法用量】

　　本（běn）品（pǐn）用0.9%氯化钠注射液溶解稀释后（hòu）缓慢静脉滴注（zhù），持续（xù）至少30分钟。

　　单（dān）药治疗  静脉（mò）注射按体表面积每日1.2～2.5g/m2，连续5日为一疗程。

　　联合用药  静脉注射按体表面积每日1.2～2.0g/m2，连续5日为（wéi）一疗程。

　　在给药同时及给药后4小时、8小时，分别给予美司钠0.4g溶于生理（lǐ）盐水中静脉注射。

　　肝肾（shèn）功能（néng）受损的患者给药剂量（liàng）尚未确定。

 

　　【不良反应】

　　只（zhī）用（yòng）异环磷（lín）酰胺单药的病人，限制剂量的毒性是骨髓抑制和尿毒性。剂量分次应用，大量摄入水（shuǐ），并用保护剂如美司（sī）钠，能显著减少出血性膀胱炎并发血尿，特别是肉眼可见血尿（niào）的发生（shēng）率。每日剂（jì）量（liàng）1.2g/m2，连用5日，如发生白细胞减（jiǎn）少，通常是（shì）轻度至中度的。其他（tā）显著的副作用有脱发、恶心、呕吐（tǔ）和中枢（shū）神经系统毒性。

　　1．血液学毒性：骨（gǔ）髓抑制是剂量相关和限制剂（jì）量的毒（dú）性。主要是白细胞减少，其次是血小板减少。每（měi）日单用异环磷酰胺1.2g/m2，连用5日的病人有50%可出现白（bái）细胞数低于3000/μl。在此剂量（liàng）下大（dà）约20%的病人发生血（xuè）小板减少（shǎo）(﹤100000/μl)。如用较高（gāo）的剂量，几乎都有白细胞减（jiǎn）少。在总剂量10～12g/m2疗程，有一半病人的白细胞低于1000/μl，8%的病人血小板低于50000/μl。骨髓抑制通常是可逆的，每3～4周可再给予治疗。当异环磷酰胺（àn）与其他骨髓抑制药（yào）合用时，必须调整剂量。发（fā）生严重骨髓抑制的病人可能增（zēng）加感染的（de）危险。

　　2．消化（huà）系统：接受本药治疗病人的58%发生恶心和呕吐，通常可用标准的止吐疗法控制。其他胃肠副作用有厌食（shí）、腹泻，有些病例发生便秘。

　　3．泌尿系统：尿道毒性有出血性（xìng）膀胱炎、尿痛、尿频和其他膀胱刺（cì）激症状。用本药治疗病人的6%至92%发生血尿。通（tōng）过大量摄入水，剂量分次给予保护剂如美司（sī）钠的应用，可显著减少血尿的发生率和严（yán）重度。每日剂量1.2g/m2，连用（yòng）5日，未用保护剂的（de）病人，约有一半出现显（xiǎn）微镜检查的血尿，大约（yuē）8%患者有肉眼可见的血尿。

　　单用异环磷酰胺治疗病人的6%发生肾（shèn）毒性。临床指征血尿素氮（BUN）或血清肌酐的升（shēng）高（gāo），或肌酐清除率的降低，通常是暂时的（de）。这些（xiē）可能与（yǔ）肾小管的损伤有关。有报告1例偶发（fā）的肾小管酸中毒进展至慢性肾衰竭，在（zài）极少的情况下（xià）也发生蛋（dàn）白尿和酸中毒。有一项研究，本药应（yīng）用剂（jì）量每日2～2.5g/m2，共4日（rì），31%的病人发生代谢性酸中毒。也报告有肾小管酸中毒、Fanconi综合症和肾病性佝偻病。因此建（jiàn）议密切监测血清和尿化学，包括磷、钾、碱性磷酸（suān）酶和其他适宜的化验检查。应采用适当的代替疗法。

　　4．中枢神经系（xì）统：接受本药治疗病人的（de）12%，出现中（zhōng）枢神经系（xì）统副作用。最常见的有嗜睡（shuì）、精神错乱、抑郁性精神病和幻觉。其他少见的症状有眩晕、定向（xiàng）力丧失和脑神经功能障碍（ài）。偶尔报告有癫痫发作（zuò）和致死性昏迷。肾功能改变的病（bìng）人中枢神经系统毒性的发生率较高。

　　5．其他：用异环磷酰胺单药治疗（liáo）的病人，约有83%发生脱发。合并用药（yào）时其发（fā）生率可高达100%，取决于化疗方（fāng）案中的其他药物。3%的病人出现肝脏酶和（或）胆红素（sù）的升高。其他少见副作用有：静脉（mò）炎、肺部的症状、不明原因发热、过敏反应、口腔炎（yán）、心（xīn）脏（zāng）毒性和多神经病。

　　长期用药可产生免疫（yì）抑制、垂体功能低下、不育症和继发性肿瘤。

 

　　【禁    忌】 尚不明确。

 

　　【注意事项】

　　1．泌尿系（xì）统（tǒng）：异环磷酰胺的应用常并发泌尿系统的毒副（fù）作用，特别是出血性膀胱炎，因此建议给予本药每一剂量前要作尿常规分析。如果显微镜检查有血尿（每高倍视野所见红细胞多于10个），应停（tíng）用（yòng），直至完全（quán）消除血尿。以后本药的（de）应用要同时大量喝（hē）水或注射大量的水溶液。

　　2．造血系（xì）统：异环磷酰胺与其他化（huà）疗药合用（yòng），常出现严重的骨（gǔ）髓抑制，因此建议（yì）密（mì）切监测血液学指标。在每次用药前和适当的间隔时间要作白细（xì）胞、血小板（bǎn）计数与血红蛋白测量。除非临床必（bì）需，白细胞少于2000/μl和（或）血小板少（shǎo）于50000/μl的病人，不应给予异环磷酰胺。

　　3．中（zhōng）枢神经系统：异环磷酰胺（àn）治疗（liáo）后报告（gào）的神（shén）经症状有：嗜睡、精神错乱、幻觉，有些情（qíng）况下出现昏迷。发生（shēng）这些症状时要停止应用本药。这些症状通常是可逆的，可采取对症的支持疗法直至其完全消失。

　　4．异环磷酰胺在以下情况应（yīng）慎用：肝肾功能受损者；骨髓功能受损者，如白细胞（bāo）减少，粒细胞减少；广泛的骨髓癌转移；先作了放射治疗，或以前用了（le）其他细胞毒药物治疗的；低（dī）白蛋白血症；育（yù）龄期妇女。

　　5．实（shí）验室检查：治疗期间病人的血液（特别是中性（xìng）白（bái）细胞和（hé）血小板）应定期检测，以（yǐ）了（le）解造血抑制的程度。也（yě）应定期检（jiǎn）查尿中的红细胞，它可出现在出血性膀胱炎之前。

　　6．本品水溶（róng）液不稳定，需现配（pèi）现用。配药（yào）时应戴手套，不慎接触本品时，可能发生皮肤反应，应立即用肥（féi）皂和（hé）清水彻底清洗。

 

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　动（dòng）物研究显示本品（pǐn）有致突变、致畸胎作用，可造成胎儿死亡或（huò）先（xiān）天畸形，妊娠妇女禁用。本品可在乳汁中排出，在开始用药时必须（xū）终止哺乳。

 

　　【儿童用药】 尚不明确。

 

　　【老年用药】 尚不明（míng）确。

 

　　【药物（wù）相互作用】

　　1．先前应（yīng）用顺铂患者（zhě），可加重异环磷酰胺的骨（gǔ）髓抑制、神（shén）经毒性和肾毒性。

　　2．同时使用抗凝血（xuè）药物，可能导致出（chū）血危险。

　　3．同时使用降血糖药，可增强降血糖作用。

　　4．与其他细胞毒药物联合应用时，应酌情减量。

　　5．同时进行放疗，可（kě）使放疗引起（qǐ）的皮肤反应加重。

 

　　【药物过量】 异环磷酰胺过量中毒时无特殊解毒药。一般采（cǎi）用支持疗法，以维持患者生命。

 

　　【药理毒理】

　　药理（lǐ）作用 

　　本品在体外无抗癌活性，进入（rù）体内被肝脏或肿瘤（liú）内存在的磷酰胺酶或磷酸酶（méi）水解，变为有活性的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制可能为与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对（duì）多种肿（zhǒng）瘤有抑制作用。

　　毒理研究 

　　遗传毒性：体外细菌突变试验和在哺乳（rǔ）类动物细胞内进行的试验均显示本品具有致突变作用。在体内可引起小（xiǎo）鼠和黑（hēi）腹果蝇（yíng）胚细胞的突变，并引起（qǐ）雄性小鼠显性致死性突变和果蝇隐性性连锁致死性突变明显增加。

　　生殖毒性：妊娠小鼠于妊娠11日给予异环磷酰胺30mg/m2，在第19日可见胚胎吸（xī）收增加。大鼠妊娠第6日至15日（rì）应用异环磷酰胺54mg/m2后，可（kě）见胚胎致死作（zuò）用。家兔交配后第6日至18日，给予异环磷酰胺88mg/m2，可观（guān）察到胚胎毒性。异常胚胎较（jiào）对照组明显增加。

　　致 癌 性：大鼠（shǔ）研究中显示本品具致癌性，雌性大鼠产生平滑肌肉（ròu）瘤和（hé）乳腺纤维瘤（liú）较（jiào）明显。

 

　　【药（yào）代动力学】

　　进（jìn）入体内后被广泛代谢，不同个体代谢物可能（néng）不同。高剂量时存在代谢饱和现象。按体表面积一（yī）次静注3.8～5.0g/m2，血药（yào）浓度呈双相衰（shuāi）减，终末消除半衰期约为（wéi）15小（xiǎo）时；按（àn）体表面积一次静注1.6～2.4g/m2，血药浓度呈单相衰减，终末（mò）消除半衰期约为7小时；经肾脏排出70%～80%；按体表面积一次静注5.0g/m2 时（shí），61%以原形（xíng）排出（chū）；按体表面积一（yī）次静注1.2～2.4g/m2 时， 仅12%～18%以原形排（pái）出。

 

　　【贮　　藏】 遮光，冷处保存。

 

　　【包　　装（zhuāng）】 管制玻璃（lí）瓶，1支/盒（hé）。

 

　　【有 效 期（qī）】 36个月。

 

　　【执行标准】 国家药品标准YBH11862005

 

　　【批准文号】 国药准字H20055196