異環磷酰胺

【藥品（pǐn）名（míng）稱】

　　通 用 名：注射用異環磷酰（xiān）胺

　　英 文 名：Ifosfamide for Injection

　　漢語拚（pīn）音（yīn）：Zhusheyong Yihuanlinxian′an

 

　　【成    份】

　　本品主要成份為異環磷酰胺。

　　化學名稱：3-(α－氯乙基)-2-[(2－氯乙基)氨（ān）基]-四（sì）氫-2H-1,3,2-噁磷-2-氧（yǎng）化物（wù）。

　　分子式：C7H15Cl2N2O2P

　　分子量：261.09

　　所用輔料（liào）：甘氨酸、甘露醇。

 

　　【性    狀（zhuàng）】 本品為白色或類白色疏鬆塊狀物或粉（fěn）末。

 

　　【適 應 症】 適用於睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。

 

　　【規（guī）    格】 1.0g

 

　　【用法用量】

　　本品用（yòng）0.9%氯化（huà）鈉注射液溶解稀（xī）釋後緩慢靜脈滴注，持續至少30分鍾（zhōng）。

　　單藥治療（liáo）  靜脈注射按體表麵積每日1.2～2.5g/m2，連續5日為一療程。

　　聯合用藥  靜脈注射按體表麵積每日（rì）1.2～2.0g/m2，連續5日為一療（liáo）程。

　　在（zài）給藥同時及給藥後4小時、8小時，分（fèn）別給予美司鈉0.4g溶於生理（lǐ）鹽水中靜脈注射。

　　肝腎功能受損的患者給藥劑（jì）量尚未（wèi）確定。

 

　　【不良反應】

　　隻用（yòng）異環磷（lín）酰胺單藥的病人（rén），限製劑量的毒性是骨髓抑製和尿毒性。劑量分次應用，大量攝入水，並用保護劑如美（měi）司鈉（nà），能（néng）顯著減少出血性膀胱炎並（bìng）發血尿，特別是肉眼可（kě）見血尿的發生率。每日劑量1.2g/m2，連（lián）用5日，如發（fā）生（shēng）白（bái）細胞減少（shǎo），通常是輕度至中度（dù）的。其他顯著（zhe）的副作用有脫發、惡心、嘔吐和中樞神經係統（tǒng）毒（dú）性。

　　1．血液學毒性：骨（gǔ）髓抑製是劑量相關和限（xiàn）製劑量的毒性（xìng）。主要是（shì）白細胞減少，其次是血小板減少。每日單（dān）用異（yì）環磷（lín）酰胺1.2g/m2，連用5日（rì）的病人有50%可出現白細胞（bāo）數低於3000/μl。在此劑量下大約20%的病人發（fā）生血小板減少（shǎo）(﹤100000/μl)。如用較高（gāo）的劑量，幾（jǐ）乎都有白細胞減少。在總劑量（liàng）10～12g/m2療程，有一半病人的白細胞低於（yú）1000/μl，8%的（de）病人血小板低於50000/μl。骨髓抑製通常是可逆的，每3～4周可再給予治療。當異環磷酰胺與其他骨髓抑製藥合用時，必須調整劑量。發生嚴重骨髓抑製的（de）病人可能（néng）增加感染的危險。

　　2．消化係統：接受本藥治療病人的58%發生惡心和嘔（ǒu）吐，通常可用標（biāo）準的止吐療法控製。其他胃腸副作用有厭食、腹瀉，有些病例發生便秘。

　　3．泌尿係（xì）統：尿（niào）道毒性有出血性膀胱（guāng）炎、尿痛、尿頻和其他膀胱刺激症狀（zhuàng）。用本藥治療病人的6%至92%發生血尿。通過大量攝入水，劑量分次給予保護劑如美司鈉的應用，可顯著減少血尿的發生率和嚴重度。每日劑量（liàng）1.2g/m2，連用5日，未用保護劑的病人，約有一半出現顯微鏡檢查的（de）血尿，大約8%患者有肉眼可見的血尿。

　　單用異環磷（lín）酰胺治療（liáo）病人的6%發生（shēng）腎毒性。臨床指征（zhēng）血（xuè）尿素氮（dàn）（BUN）或血清肌酐的升高，或肌酐清除率的降低，通（tōng）常是暫時的。這些可能與（yǔ）腎小管的損傷有關。有報告1例偶發的腎小管酸中（zhōng）毒進展至慢性腎衰竭，在極少的情況下也發生蛋（dàn）白尿和酸中毒。有一項研究，本藥應用劑量（liàng）每日2～2.5g/m2，共4日，31%的病人發生代謝性（xìng）酸（suān）中毒（dú）。也報告有腎小管酸中毒、Fanconi綜合症和腎病性佝僂病。因此（cǐ）建議密（mì）切監測血清和尿化（huà）學（xué），包括磷（lín）、鉀、堿（jiǎn）性（xìng）磷酸酶和（hé）其他適宜的化驗檢查（chá）。應采用適（shì）當的代替療法。

　　4．中樞（shū）神經係統：接受本藥治療病人的12%，出現中樞神經係統副作用。最常見的有嗜睡、精（jīng）神錯亂（luàn）、抑鬱（yù）性精神病和幻覺。其（qí）他少見的症狀有眩暈（yūn）、定向力喪失和腦神經功能障礙。偶爾報告有癲癇發作和致（zhì）死（sǐ）性昏迷。腎功能改變的病人中樞神經（jīng）係統毒性（xìng）的發生率較高。

　　5．其他：用異環磷酰胺單藥治療的病人，約有83%發（fā）生脫發。合並用藥（yào）時其發生率可高達100%，取決於化療（liáo）方案中的其（qí）他藥物。3%的病人出現（xiàn）肝髒酶和（或）膽紅素的升高。其他少見副作用有：靜脈炎、肺部的症（zhèng）狀、不明原因發（fā）熱、過（guò）敏反應、口（kǒu）腔炎（yán）、心髒毒性和多神經病。

　　長期用藥可產生免（miǎn）疫抑製、垂體功能低下、不育症和繼發性腫瘤。

 

　　【禁（jìn）    忌】 尚不明確。

 

　　【注意事項】

　　1．泌尿（niào）係統：異環磷酰胺的應用常並發泌尿係統的（de）毒副（fù）作用，特（tè）別是出（chū）血性（xìng）膀胱炎（yán），因此（cǐ）建（jiàn）議給予本藥每一劑量前要作尿常（cháng）規分析。如果顯（xiǎn）微鏡檢查有血尿（每高倍視野所見紅細胞多於10個），應停用，直至（zhì）完全消除血尿。以後本藥的應用要同時大（dà）量喝水或注（zhù）射大（dà）量的水溶液。

　　2．造血係統：異（yì）環磷酰胺與其他化療藥合用，常（cháng）出現嚴重的骨髓抑製，因此建議密切監測血液學指標。在每次用藥前和（hé）適當的間隔時間要作白細胞、血小板計數與血紅蛋白測（cè）量。除非臨床必需，白（bái）細（xì）胞少於（yú）2000/μl和（或（huò））血小板少於50000/μl的病人，不應（yīng）給予異環磷酰胺（àn）。

　　3．中樞（shū）神經係統：異環磷酰胺（àn）治療後報（bào）告的神（shén）經症狀有：嗜睡、精神錯亂、幻（huàn）覺，有些情（qíng）況下出現昏迷。發生這些症狀時要停止應用本（běn）藥。這些症狀通常是可逆的，可采取對症的支持療法直至其完（wán）全消失。

　　4．異環磷酰胺在以下（xià）情況應慎用：肝腎功能（néng）受損（sǔn）者；骨髓功能受損者（zhě），如白（bái）細胞減少，粒細胞減少；廣泛的骨髓癌轉移；先作了放射治療，或以前用了其他細（xì）胞毒藥物治（zhì）療的；低白蛋白血（xuè）症；育齡期婦女（nǚ）。

　　5．實驗室檢查：治療期間病人的血液（yè）（特別是中性白（bái）細胞和血小板）應定期檢測，以了解造血抑製的（de）程度。也（yě）應定期檢查尿（niào）中的紅細胞，它可出現在出血性膀胱炎之前。

　　6．本（běn）品水溶液不（bú）穩定，需現配（pèi）現用。配藥時應戴手套，不慎接觸本（běn）品時，可能發生皮（pí）膚（fū）反應，應立即（jí）用肥皂和清水徹（chè）底清洗。

 

　　【孕婦及哺乳期婦女用（yòng）藥（yào）】

　　動物研究顯示本品有致突變、致畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天畸形，妊娠婦女禁用。本品可在乳汁中排出，在開始用藥時必須終止哺乳。

 

　　【兒童用藥】 尚不明確。

 

　　【老年用藥】 尚不明確。

 

　　【藥物（wù）相互（hù）作用】

　　1．先前應用順鉑患者，可加重異環磷酰胺的骨髓抑製、神經毒性（xìng）和腎毒性。

　　2．同時（shí）使用抗凝血藥物，可（kě）能導致出血危險。

　　3．同時使用降血糖藥，可增強降血糖作用。

　　4．與其（qí）他細胞毒藥物聯合應用時，應酌情減量。

　　5．同時進行放療，可使放療引起的皮（pí）膚反（fǎn）應加重。

 

　　【藥物過量】 異環磷酰胺過量中（zhōng）毒時無特殊解毒藥。一般采用支持療法，以維持患者生命。

 

　　【藥理毒理】

　　藥理作用 

　　本品在體外（wài）無抗（kàng）癌活性，進（jìn）入體內被肝髒或腫瘤內存在（zài）的磷酰（xiān）胺酶（méi）或磷酸酶水解，變為有活性（xìng）的磷酰胺氮芥而起作用。其作用機製可能為與DNA發生交叉聯結（jié），抑製DNA的合成，也可幹擾RNA的功能，屬細胞周期非特異性（xìng）藥（yào）物。本品（pǐn）抗瘤譜廣，對多種（zhǒng）腫（zhǒng）瘤有抑製（zhì）作用。

　　毒理研究 

　　遺傳毒（dú）性：體外（wài）細菌突變試（shì）驗和在哺乳類動物細胞內進（jìn）行（háng）的試驗均顯示本品具（jù）有致突變作用。在體內可引起小鼠（shǔ）和黑腹（fù）果蠅胚細胞（bāo）的突變，並引起雄性小鼠顯性致死性突變和果蠅隱性性連鎖致（zhì）死性突變明顯增加。

　　生殖毒性：妊娠小（xiǎo）鼠於妊娠11日給予異（yì）環磷酰胺30mg/m2，在第19日可見胚（pēi）胎吸收增加。大鼠妊娠第6日至15日應用異環（huán）磷酰胺54mg/m2後，可見（jiàn）胚胎致死作用。家兔交配後第6日至18日，給（gěi）予異環磷酰胺88mg/m2，可觀察到胚胎（tāi）毒性。異（yì）常胚胎較對照組明顯增加。

　　致（zhì） 癌 性：大鼠研究中顯示本品具（jù）致癌（ái）性，雌性大鼠產生平滑肌肉瘤和乳腺纖維瘤較明顯。

 

　　【藥代（dài）動（dòng）力學】

　　進入體內（nèi）後被廣泛代謝，不同個體代謝（xiè）物可（kě）能不同。高（gāo）劑量時存在代謝飽（bǎo）和現象。按體表麵積一次（cì）靜注3.8～5.0g/m2，血藥濃度呈雙相衰減（jiǎn），終末消除半衰期約為15小時；按體表麵積一次靜注1.6～2.4g/m2，血（xuè）藥濃（nóng）度呈單相衰減，終末消除半衰期約為7小時；經腎髒排出70%～80%；按體表麵積一次靜注5.0g/m2 時（shí），61%以原形排出；按體表麵積一次靜注1.2～2.4g/m2 時， 僅12%～18%以原形排出。

 

　　【貯　　藏（cáng）】 遮光，冷處保存。

 

　　【包　　裝】 管製玻璃瓶，1支/盒。

 

　　【有 效 期】 36個月。

 

　　【執行標準】 國家藥品（pǐn）標準YBH11862005

 

　　【批準文號】 國藥準字H20055196